在彻底粉碎了里察克船长的邪恶咒语后，小盖（GuybrushThreepwood）无意间却开启了封禁整个加勒比海地区大恶魔的巫毒咒，这意味着所有的海盗都会变成亡灵海盗。倒霉的小盖同时还被臭名昭著的割喉海盗亨特以及一名相信小盖那只被神秘感染的手掌握着永生秘密的恐怖法国医生追捕着。