《蜘蛛侠:敌友难辨》的剧情为独立开发,与电影、漫画皆无关联。在游戏中你将穿过城市的密林,探索无人的孤岛,游览神秘的沙漠,拜访可怖的鬼城,涉足消失的乡土。大战未知的危险,与昔日的对手一起,寻找拯救世界的道路。一日蜘蛛侠和新绿魔正与老对手(绿魔,毒液,章鱼博士,沙人等等等等)激战正酣,